Site Overlay

Bekæmp aldring!

Bør rapamycin ordineres overalt som et kosttilskud mod aldring? Det er det spørgsmål, som forfatterne af denne kommentar stiller efter en kort oversigt over, hvad man ved om de gavnlige virkninger af rapamycin på de mekanismer, der er relevante for aldring. Forskning i hæmning af de to mTOR-komplekser, mTORC1 og mTORC2, ved hjælp af stoffer som rapamycin, er i øjeblikket velfinansieret. Talrige virksomheder forsøger at presse mTOR-hæmmere gennem kliniske forsøg. Det er måske den største udløber af forskningen i den afbremsning af aldringen, der er resultatet af kalorierestriktion, hvor fordelene i vid udstrækning formidles af en øget effektivitet af de cellulære husholdningsprocesser, autofagi. Spørgsmålet er i sidste ende, om effektstørrelserne her er store nok til at jagte hårdt i forhold til dem, der kan opnås via motion eller kalorierestriktion, da vi ved, at motion og kalorierestriktion kun har en begrænset effekt på formen af den menneskelige aldring. Vi bør sigte højere.

mTOR (mammalian target of rapamycin) spiller en betydelig rolle i aldersrelateret stamcelledysfunktion gennem forskellige mekanismer, hvilket fremhæver dets potentiale som et mål for anti-aging til at forynge stamcellefunktionen. Faktisk regulerer mTOR mange af de kendetegn, der kendetegner aldring. En banebrydende undersøgelse i 2009, der viste rapamycins levetidsforlængende egenskaber i genetisk heterogene mus, førte til betydelig forskning i rapamycin som en intervention mod aldring. Siden da er rapamycin blevet godt undersøgt i forbindelse med aldring og aldersrelateret funktionel tilbagegang primært gennem modulering af autofagi, mitokondriefunktion, insulinsignalering og senescens.

TOR er en stærkt konserveret serin/threoninkinase med homologer i flere eukaryoter fra gær til mennesker, hvilket fremhæver dens betydning i cellulære processer. Pattedyrsversionen, mTOR, eksisterer som to forskellige komplekser, mTOR1 og mTOR2, der er strukturelt og funktionelt forskellige. mTOR1-komplekset fungerer som en central næringssensor og regulator af celleproliferation, vækst og overlevelse. mTOR2-aktiviteten bevares normalt under akut rapamycinbehandling, men langvarig eksponering kan også reducere mTOR2-aktiviteten. Hyperaktiv mTOR-aktivitet med aldring synes at have skadelige konsekvenser i somatiske stamceller, især muskelafledte stamceller.

Rapamycin og andre forbindelser har vist sig at have betydelige senoterapeutiske virkninger (dvs. selektiv evne til at genoprette eller fjerne senescente celler). Ikke alene er rapamycin blevet påvist at reducere senescens i muskelafledte stamceller af vores gruppe, men andre har vist, at blokering af mTOR reducerer stamcelle-senescens og tilknyttede sekretoriske fænotyper.

Bør rapamycin ordineres ubiquitært som et anti-aging-tilskud? Der er bestemt en overvægt af beviser, der viser rapamycins sikkerhed hos raske og aldrende mennesker, som er blevet godt gennemgået. Siden dets godkendelse i 1999 af FDA er rapamycin blevet brugt af millioner af patienter med meget få milde, men reversible bivirkninger. En mulig strategi er dog sandsynligvis intermitterende behandling med højere doser i længerevarende perioder. Vi foreslår desuden, at en kombinatorisk tilgang kan være på sin plads for at målrette senescens på flere knudepunkter (hæmning af anti-apoptotiske veje og mTOR) direkte gennem anvendelse af flere senoterapeutiske midler som f.eks. fisetin og rapamycin. Samlet set tyder de mange prækliniske og kliniske data, hvor rapamycin anvendes, stærkt på, at målretning af mTOR og/eller senescens er en lovende terapeutisk strategi til at afbøde aldringsrelaterede fænotyper og genoprette stamcellers sundhed og funktion.

Link: https://doi.org/10.18632/aging.103816

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.