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¡Combate el envejecimiento!

¿Debería recetarse la rapamicina de forma ubicua como suplemento antienvejecimiento? Esta es la pregunta que se hacen los autores de este comentario tras un breve repaso de lo que se conoce sobre los efectos beneficiosos de la rapamicina en los mecanismos relevantes para el envejecimiento. La investigación sobre la inhibición de los dos complejos mTOR, mTORC1 y mTORC2, a través de compuestos como la rapamicina, está bien financiada en la actualidad. Numerosas empresas están tratando de impulsar los inhibidores de mTOR a través de ensayos clínicos. Es quizá la mayor consecuencia de la investigación sobre la ralentización del envejecimiento producida por la práctica de la restricción calórica, en la que los beneficios están mediados en gran medida por una mayor eficiencia de los procesos celulares de autofagia. La cuestión al final es si los tamaños de los efectos aquí son lo suficientemente grandes como para perseguirlos con ahínco, en comparación con los que se pueden obtener mediante el ejercicio o la restricción calórica, dado que sabemos que el ejercicio y la restricción calórica sólo tienen un efecto limitado en la forma del envejecimiento humano. Deberíamos apuntar más alto.

La mTOR (diana de rapamicina en mamíferos) desempeña un papel importante en la disfunción de las células madre relacionada con la edad a través de varios mecanismos, lo que pone de relieve su potencial como objetivo antienvejecimiento para rejuvenecer la función de las células madre. De hecho, mTOR regula muchas de las características del envejecimiento. Un estudio pionero realizado en 2009 que demostró las propiedades de la rapamicina para prolongar la vida en ratones genéticamente heterogéneos dio lugar a importantes investigaciones sobre la rapamicina como intervención antienvejecimiento. Desde entonces, la rapamicina ha sido bien estudiada en el envejecimiento y el declive funcional relacionado con la edad, principalmente a través de la modulación de la autofagia, la función mitocondrial, la señalización de la insulina y la senescencia.

TOR es una serina/treonina quinasa muy conservada con homólogos en varios eucariotas, desde la levadura hasta los seres humanos, lo que pone de manifiesto su importancia en los procesos celulares. La versión para mamíferos, mTOR, existe como dos complejos distintos, mTOR1 y mTOR2, que son estructural y funcionalmente diferentes. El complejo mTOR1 actúa como sensor central de nutrientes y regulador de la proliferación, el crecimiento y la supervivencia de las células. La actividad de mTOR2 suele conservarse durante el tratamiento agudo con rapamicina, pero la exposición prolongada puede reducir también la actividad de mTOR2. La actividad hiperactiva de mTOR con el envejecimiento parece tener consecuencias deletéreas en las células madre somáticas, especialmente en las células madre derivadas del músculo.

Se ha demostrado que la rapamicina y otros compuestos tienen efectos senoterápicos significativos (es decir, capacidad selectiva para restaurar o eliminar las células senescentes). Nuestro grupo no sólo ha demostrado que la rapamicina reduce la senescencia en las células madre derivadas del músculo, sino que otros han demostrado que el bloqueo de mTOR reduce la senescencia de las células madre y los fenotipos de secreción asociados.

¿Debería prescribirse la rapamicina de forma ubicua como suplemento antienvejecimiento? Ciertamente existe una preponderancia de pruebas que demuestran la seguridad de la rapamicina en seres humanos sanos y de edad avanzada que ha sido bien revisada. Desde su aprobación en 1999 por la FDA, la rapamicina ha sido utilizada por millones de pacientes con muy pocos efectos secundarios leves pero reversibles. Sin embargo, una posible estrategia es probablemente el tratamiento intermitente a dosis más altas durante periodos de tiempo prolongados. Además, proponemos un enfoque combinatorio para atacar la senescencia en múltiples nodos (inhibición de las vías antiapoptóticas y mTOR) directamente mediante el uso de múltiples agentes senoterapéuticos como la fisetina y la rapamicina. En general, la plétora de datos preclínicos y clínicos que utilizan rapamicina sugieren fuertemente que dirigirse a mTOR y/o a la senescencia es una estrategia terapéutica prometedora para mitigar los fenotipos relacionados con el envejecimiento y restaurar la salud y la función de las células madre.

Enlace: https://doi.org/10.18632/aging.103816

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