Site Overlay

Fight Aging!

Pitäisikö rapamysiiniä määrätä kaikkialla ikääntymisen vastaisena lisäravinteena? Tämän kommentin kirjoittajat esittävät tämän kysymyksen sen jälkeen, kun he ovat tehneet lyhyen katsauksen siitä, mitä tiedetään rapamysiinin suotuisista vaikutuksista ikääntymisen kannalta merkityksellisiin mekanismeihin. Kahden mTOR-kompleksin, mTORC1:n ja mTORC2:n, estämistä rapamysiinin kaltaisten yhdisteiden avulla koskeva tutkimus on tällä hetkellä hyvin rahoitettua. Lukuisat yritykset yrittävät viedä mTOR:n estäjiä kliinisiin tutkimuksiin. Kyseessä on ehkä suurin seuraus tutkimuksesta, joka koskee kalorimäärän rajoittamisen aiheuttamaa ikääntymisen hidastumista, jossa hyödyt johtuvat suurelta osin autofagian lisääntyneestä tehokkuudesta solujen taloudenpitoprosesseissa. Loppujen lopuksi kysymys on, ovatko tässä esitetyt vaikutusten koot tarpeeksi suuria jahdattavaksi kovaa verrattuna niihin, jotka voidaan saavuttaa liikunnan tai kalorimäärän rajoittamisen avulla, kun tiedämme, että liikunnalla ja kalorimäärän rajoittamisella on vain rajallinen vaikutus ihmisen ikääntymisen muotoon. Meidän pitäisi pyrkiä korkeammalle.

mTOR:lla (mammalian target of rapamycin) on merkittävä rooli ikääntymiseen liittyvässä kantasolujen toimintahäiriössä eri mekanismien kautta, mikä korostaa sen potentiaalia ikääntymisen vastaisena kohteena kantasolujen toiminnan nuorentamiseksi. Itse asiassa mTOR säätelee monia ikääntymisen tunnusmerkkejä. Vuonna 2009 tehty läpimurtotutkimus, jossa osoitettiin rapamysiinin elinikää pidentävät ominaisuudet geneettisesti heterogeenisillä hiirillä, johti merkittävään tutkimukseen rapamysiinistä ikääntymisen vastaisena toimenpiteenä. Siitä lähtien rapamysiiniä on tutkittu paljon ikääntymisen ja ikään liittyvän toimintakyvyn heikkenemisen yhteydessä pääasiassa autofagian, mitokondrioiden toiminnan, insuliinisignalisaation ja senesenssin moduloinnin kautta.

TOR on vahvasti konservoitunut seriini/treoniinikinaasi, jolla on homologeja useissa eukaryooteissa hiivasta ihmiseen, mikä korostaa sen merkitystä soluprosesseissa. Nisäkäsversio mTOR on olemassa kahtena erillisenä kompleksina, mTOR1:nä ja mTOR2:na, jotka ovat rakenteellisesti ja toiminnallisesti erilaisia. mTOR1-kompleksi toimii keskeisenä ravintoaineanturina ja solujen lisääntymisen, kasvun ja eloonjäämisen säätelijänä. mTOR2-aktiivisuus säilyy yleensä akuutin rapamysiinihoidon aikana, mutta pitkäaikainen altistus voi myös vähentää mTOR2-aktiivisuutta. Hyperaktiivisella mTOR-aktiivisuudella ikääntymisen myötä näyttää olevan haitallisia seurauksia somaattisissa kantasoluissa, erityisesti lihaskudoksesta peräisin olevissa kantasoluissa.

Rapamysiinillä ja muilla yhdisteillä on osoitettu olevan merkittäviä senoterapeuttisia vaikutuksia (eli selektiivistä kykyä palauttaa tai eliminoida vanhenevia soluja). Sen lisäksi, että ryhmämme on osoittanut rapamysiinin vähentävän senesenssiä lihasperäisissä kantasoluissa, muut ovat osoittaneet, että mTOR:n estäminen vähentää kantasolujen senesenssiä ja siihen liittyviä erittäviä fenotyyppejä.

Pitäisikö rapamysiiniä määrätä kaikkialla ikääntymisen vastaisena lisänä? Rapamysiinin turvallisuudesta terveillä ja ikääntyneillä ihmisillä on varmastikin ylivoimainen määrä näyttöä, joka on tarkistettu hyvin. Sen jälkeen, kun FDA hyväksyi rapamysiinin vuonna 1999, miljoonat potilaat ovat käyttäneet sitä, ja sillä on ollut hyvin vähän lieviä mutta palautuvia sivuvaikutuksia. Yksi mahdollinen strategia on kuitenkin todennäköisesti ajoittainen hoito suuremmilla annoksilla pitkiä aikoja. Lisäksi ehdotamme, että yhdistelmämenetelmä voi olla paikallaan senesenssin kohdistamiseksi useisiin solmukohtiin (anti-apoptoottisten reittien ja mTOR:n estäminen) suoraan käyttämällä useita senoterapeuttisia aineita, kuten fisetiiniä ja rapamysiiniä. Kaiken kaikkiaan rapamysiiniä käyttävien prekliinisten ja kliinisten tietojen paljous viittaa vahvasti siihen, että mTOR:n ja/tai senesenssin kohdistaminen on lupaava terapeuttinen strategia ikääntymiseen liittyvien fenotyyppien lieventämiseksi ja kantasolujen terveyden ja toiminnan palauttamiseksi.

Link: https://doi.org/10.18632/aging.103816

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.