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Fight Aging!

Sollte Rapamycin flächendeckend als Anti-Aging-Mittel verschrieben werden? Das ist die Frage, die die Autoren dieses Kommentars nach einem kurzen Überblick über das, was über die positiven Auswirkungen von Rapamycin auf die für das Altern relevanten Mechanismen bekannt ist, stellen. Die Forschung zur Hemmung der beiden mTOR-Komplexe, mTORC1 und mTORC2, durch Wirkstoffe wie Rapamycin ist derzeit gut finanziert. Zahlreiche Unternehmen versuchen, mTOR-Inhibitoren in klinische Studien zu bringen. Dies ist vielleicht der größte Auswuchs der Forschung zur Verlangsamung des Alterungsprozesses durch die Praxis der Kalorienrestriktion, bei der die Vorteile weitgehend durch eine erhöhte Effizienz der zellulären Haushaltsprozesse der Autophagie vermittelt werden. Letztendlich stellt sich die Frage, ob die hier festgestellten Effekte groß genug sind, um sie mit denen zu vergleichen, die durch Bewegung oder Kalorienrestriktion erzielt werden können, da wir wissen, dass Bewegung und Kalorienrestriktion nur einen begrenzten Einfluss auf die Form des menschlichen Alterns haben. Wir sollten uns höhere Ziele setzen.

mTOR (mammalian target of rapamycin) spielt durch verschiedene Mechanismen eine wichtige Rolle bei der altersbedingten Dysfunktion von Stammzellen, was sein Potenzial als Anti-Aging-Ziel zur Verjüngung der Stammzellenfunktion unterstreicht. In der Tat reguliert mTOR viele der Kennzeichen des Alterns. Eine bahnbrechende Studie aus dem Jahr 2009, in der die lebensverlängernden Eigenschaften von Rapamycin bei genetisch heterogenen Mäusen nachgewiesen wurden, führte zu bedeutenden Forschungsarbeiten über Rapamycin als Anti-Aging-Mittel. Seitdem wurde Rapamycin in Bezug auf das Altern und den altersbedingten Funktionsverlust gut untersucht, vor allem durch die Modulation der Autophagie, der mitochondrialen Funktion, der Insulinsignale und der Seneszenz.

TOR ist eine stark konservierte Serin/Threonin-Kinase mit Homologen in verschiedenen Eukaryonten von der Hefe bis zum Menschen, was ihre Bedeutung für zelluläre Prozesse unterstreicht. Die Säugetierversion mTOR besteht aus zwei verschiedenen Komplexen, mTOR1 und mTOR2, die sich strukturell und funktionell unterscheiden. Der mTOR1-Komplex fungiert als zentraler Nährstoffsensor und Regulator der Zellproliferation, des Zellwachstums und des Zellüberlebens. Die mTOR2-Aktivität bleibt während einer akuten Rapamycin-Behandlung in der Regel erhalten, doch kann eine längere Exposition die mTOR2-Aktivität ebenfalls verringern. Eine hyperaktive mTOR-Aktivität im Zusammenhang mit der Alterung scheint schädliche Folgen für somatische Stammzellen zu haben, insbesondere für muskelabgeleitete Stammzellen.

Rapamycin und andere Wirkstoffe haben nachweislich signifikante senotherapeutische Wirkungen (d.h. die selektive Fähigkeit, seneszente Zellen wiederherzustellen oder zu eliminieren). Unsere Gruppe hat nicht nur gezeigt, dass Rapamycin die Seneszenz in aus Muskeln gewonnenen Stammzellen reduziert, sondern auch andere haben gezeigt, dass die Blockierung von mTOR die Seneszenz von Stammzellen und die damit verbundenen sekretorischen Phänotypen reduziert.

Sollte Rapamycin überall als Anti-Aging-Mittel verschrieben werden? Die Sicherheit von Rapamycin bei gesunden und gealterten Menschen ist zweifelsohne hinreichend belegt und gut überprüft worden. Seit seiner Zulassung durch die FDA im Jahr 1999 wurde Rapamycin von Millionen von Patienten mit sehr wenigen leichten, aber reversiblen Nebenwirkungen verwendet. Eine mögliche Strategie ist jedoch wahrscheinlich die intermittierende Behandlung mit höheren Dosen über längere Zeiträume hinweg. Darüber hinaus schlagen wir einen kombinatorischen Ansatz vor, um die Seneszenz an mehreren Knotenpunkten (Hemmung der anti-apoptotischen Signalwege und mTOR) durch den Einsatz mehrerer Senotherapeutika wie Fisetin und Rapamycin direkt anzugehen. Insgesamt deutet die Fülle präklinischer und klinischer Daten zur Verwendung von Rapamycin stark darauf hin, dass die gezielte Beeinflussung von mTOR und/oder Seneszenz eine vielversprechende therapeutische Strategie ist, um altersbedingte Phänotypen zu mildern und die Gesundheit und Funktion von Stammzellen wiederherzustellen.

Link: https://doi.org/10.18632/aging.103816

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