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Lotta contro l’invecchiamento!

La rapamicina dovrebbe essere prescritta in modo ubiquitario come integratore anti-età? Questa è la domanda che si pongono gli autori di questo commento dopo una breve panoramica di ciò che è noto degli effetti benefici della rapamicina sui meccanismi rilevanti per l’invecchiamento. La ricerca sull’inibizione dei due complessi mTOR, mTORC1 e mTORC2, attraverso composti come la rapamicina, è attualmente ben finanziata. Numerose aziende stanno cercando di spingere gli inibitori di mTOR attraverso studi clinici. È forse il più grande sviluppo della ricerca sul rallentamento dell’invecchiamento prodotto dalla pratica della restrizione calorica, in cui i benefici sono in gran parte mediati da una maggiore efficienza dei processi di autofagia. La domanda alla fine della giornata è se le dimensioni dell’effetto qui sono abbastanza grandi da inseguire duramente, rispetto a quelle che possono essere ottenute tramite esercizio o restrizione calorica, dato che sappiamo che l’esercizio e la restrizione calorica hanno solo un effetto limitato sulla forma dell’invecchiamento umano. Dovremmo puntare più in alto.

mTOR (mammalian target of rapamycin) gioca un ruolo significativo nella disfunzione delle cellule staminali legata all’età attraverso vari meccanismi che evidenziano il suo potenziale come obiettivo anti-aging per ringiovanire la funzione delle cellule staminali. Infatti, mTOR regola molte delle caratteristiche dell’invecchiamento. Uno studio rivoluzionario del 2009 che ha mostrato le proprietà di estensione della durata della vita della rapamicina in topi geneticamente eterogenei ha portato a una ricerca significativa sulla rapamicina come intervento anti-età. Da allora, la rapamicina è stata ben studiata nell’invecchiamento e nel declino funzionale legato all’età, principalmente attraverso la modulazione dell’autofagia, della funzione mitocondriale, della segnalazione dell’insulina e della senescenza.

TOR è una serina/treonina chinasi fortemente conservata con omologhi in diversi eucarioti, dal lievito all’uomo, evidenziando la sua importanza nei processi cellulari. La versione dei mammiferi, mTOR esiste come due complessi distinti, mTOR1 e mTOR2 che sono strutturalmente e funzionalmente diversi. Il complesso mTOR1 agisce come un sensore centrale di nutrienti e regolatore della proliferazione cellulare, della crescita e della sopravvivenza. L’attività di mTOR2 è solitamente preservata durante il trattamento acuto della rapamicina, ma l’esposizione prolungata può ridurre anche l’attività di mTOR2. L’attività iperattiva di mTOR con l’invecchiamento sembra avere conseguenze deleterie nelle cellule staminali somatiche, specialmente nelle cellule staminali di derivazione muscolare.

È stato dimostrato che la rapamicina e altri composti hanno significativi effetti senoterapeutici (cioè la capacità selettiva di ripristinare o eliminare le cellule senescenti). Non solo il nostro gruppo ha dimostrato che la rapamicina riduce la senescenza nelle cellule staminali derivate dal muscolo, ma altri hanno dimostrato che il blocco di mTOR riduce la senescenza delle cellule staminali e i fenotipi secretori associati.

La rapamicina dovrebbe essere prescritta ovunque come integratore anti-età? C’è certamente una preponderanza di prove che dimostrano la sicurezza della rapamicina in esseri umani sani e anziani che è stata ben rivista. Dalla sua approvazione nel 1999 da parte della FDA, la rapamicina è stata usata da milioni di pazienti con pochissimi effetti collaterali lievi ma reversibili. Tuttavia, una possibile strategia è probabilmente il trattamento intermittente a dosi più elevate per periodi di tempo prolungati. Proponiamo inoltre che un approccio combinatorio possa essere in ordine per colpire la senescenza a più nodi (inibizione delle vie anti-apoptotiche e mTOR) direttamente attraverso l’uso di più agenti senoterapeutici come la fisetina e la rapamicina. Nel complesso, la pletora di dati preclinici e clinici che utilizzano la rapamicina suggerisce fortemente che prendere di mira mTOR e/o la senescenza è una strategia terapeutica promettente per mitigare i fenotipi legati all’invecchiamento e ripristinare la salute e la funzione delle cellule staminali.

Link: https://doi.org/10.18632/aging.103816

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