Site Overlay

Fight Aging!

Zou rapamycine alom moeten worden voorgeschreven als anti-verouderingssupplement? Dat is de vraag die de auteurs van dit commentaar stellen na een kort overzicht van wat er bekend is over de gunstige effecten van rapamycine op mechanismen die van belang zijn bij veroudering. Onderzoek naar remming van de twee mTOR-complexen, mTORC1 en mTORC2, via verbindingen zoals rapamycine, wordt momenteel goed gefinancierd. Talrijke bedrijven trachten mTOR-remmers door klinische proeven te loodsen. Het is wellicht het grootste uitvloeisel van het onderzoek naar de vertraging van veroudering door caloriebeperking, waarbij de voordelen grotendeels worden bereikt door een verhoogde efficiëntie van de cellulaire huishoudingsprocessen van autofagie. De vraag is uiteindelijk of de effectgroottes hier groot genoeg zijn om hard na te jagen, in vergelijking met die welke via lichaamsbeweging of caloriebeperking kunnen worden verkregen, aangezien we weten dat lichaamsbeweging en caloriebeperking slechts een beperkt effect hebben op de vorm van de menselijke veroudering. We moeten hoger mikken.

mTOR (mammalian target of rapamycin) speelt een belangrijke rol in leeftijdsgebonden stamceldisfunctie via verschillende mechanismen die zijn potentieel als anti-verouderingsdoelwit om de stamcelfunctie te verjongen benadrukken. In feite reguleert mTOR veel van de kenmerken van veroudering. Een baanbrekende studie uit 2009 waaruit bleek dat rapamycine de levensduur verlengt bij genetisch heterogene muizen, heeft geleid tot belangrijk onderzoek naar rapamycine als antiverouderingsmiddel. Sindsdien is rapamycine goed bestudeerd op het gebied van veroudering en leeftijdsgerelateerde functionele achteruitgang, vooral door de modulatie van autofagie, mitochondriale functie, insulinesignalering en senescentie.

TOR is een zwaar geconserveerd serine/threonine kinase met homologen in diverse eukaryoten van gist tot mens, waaruit het belang van rapamycine in cellulaire processen blijkt. De zoogdierversie, mTOR, bestaat in twee verschillende complexen, mTOR1 en mTOR2, die structureel en functioneel verschillend zijn. Het mTOR1 complex fungeert als een centrale sensor voor voedingsstoffen en als regulator van celproliferatie, groei en overleving. De mTOR2 activiteit blijft gewoonlijk behouden tijdens een acute rapamycine behandeling, maar langdurige blootstelling kan de mTOR2 activiteit ook verminderen. Hyperactieve mTOR-activiteit bij veroudering lijkt schadelijke gevolgen te hebben in somatische stamcellen, met name spierafgeleide stamcellen.

Rapamycine en andere verbindingen hebben aantoonbare senotherapeutische effecten (d.w.z. selectief vermogen om senescente cellen te herstellen of te elimineren). Niet alleen is door onze groep aangetoond dat rapamycine de senescentie in spierafgeleide stamcellen vermindert, maar ook door anderen is aangetoond dat het blokkeren van mTOR de senescentie van stamcellen en de daarmee gepaard gaande secretiefenotypen vermindert.

Moet rapamycine alom worden voorgeschreven als een anti-verouderingssupplement? Er is zeker een overvloed aan bewijs dat de veiligheid van rapamycine bij gezonde en oudere mensen aantoont en dat goed is onderzocht. Sinds de goedkeuring in 1999 door de FDA is rapamycine door miljoenen patiënten gebruikt met zeer weinig milde maar omkeerbare bijwerkingen. Een mogelijke strategie is echter waarschijnlijk intermitterende behandeling met hogere doses gedurende langere perioden. Daarnaast stellen wij voor dat een combinatorische benadering op zijn plaats is om senescentie op meerdere knooppunten (remming van anti-apoptotische paden en mTOR) direct aan te pakken door het gebruik van meerdere senotherapeutische middelen zoals fisetine en rapamycine. In het algemeen duidt de overvloed aan preklinische en klinische gegevens over het gebruik van rapamycine er sterk op dat het aanpakken van mTOR en/of senescentie een veelbelovende therapeutische strategie is om verouderingsgerelateerde fenotypen te verminderen en de gezondheid en functie van stamcellen te herstellen.

Link: https://doi.org/10.18632/aging.103816

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.