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Combate ao Envelhecimento!

A rapamicina deve ser prescrita omnipresentemente como um suplemento anti-envelhecimento? Esta é a pergunta que os autores deste comentário fazem após uma breve visão geral do que se sabe sobre os efeitos benéficos da rapamicina nos mecanismos relevantes para o envelhecimento. A pesquisa sobre inibição dos dois complexos mTOR, mTORC1 e mTORC2, através de compostos como a rapamicina, está bem financiada no momento. Numerosas empresas estão tentando empurrar os inibidores do mTOR através de ensaios clínicos. É talvez o maior resultado da pesquisa sobre o abrandamento do envelhecimento produzido pela prática da restrição calórica, na qual os benefícios são em grande parte mediados por um aumento da eficiência dos processos de autofagia da administração celular. A questão no final das contas é se os tamanhos dos efeitos aqui são suficientemente grandes para serem perseguidos, em comparação com os que podem ser obtidos através do exercício ou da restrição calórica, dado que sabemos que o exercício e a restrição calórica têm apenas um efeito limitado sobre a forma do envelhecimento humano. Devemos visar mais alto.

mTOR (alvo mamífero da rapamicina) desempenha um papel significativo na disfunção das células estaminais relacionada com a idade através de vários mecanismos destacando seu potencial como um alvo anti-envelhecimento para rejuvenescer a função das células estaminais. Na verdade, o mTOR regula muitas das marcas do envelhecimento. Um estudo inovador em 2009 mostrando as propriedades de prolongamento da vida útil da rapamicina em ratos geneticamente heterogêneos levou a uma pesquisa significativa sobre a rapamicina como uma intervenção anti-envelhecimento. Desde então, a rapamicina tem sido bem estudada no envelhecimento e declínio funcional relacionado ao envelhecimento, principalmente através da modulação da autofagia, função mitocondrial, sinalização de insulina e senescência.

TOR é uma serina/teronina quinase fortemente conservada com homólogos em vários eukaryotes de levedura para humanos, destacando sua importância nos processos celulares. A versão mamífera, mTOR existe como dois complexos distintos, mTOR1 e mTOR2 que são estruturalmente e funcionalmente diferentes. O complexo mTOR1 atua como um sensor central de nutrientes e regulador da proliferação celular, crescimento e sobrevivência. A atividade mTOR2 é normalmente preservada durante o tratamento da rapamicina aguda, mas a exposição prolongada também pode reduzir a atividade mTOR2. A atividade hiperativa da mTOR com envelhecimento parece ter consequências deletérias em células-tronco somáticas, especialmente células-tronco derivadas de músculos.

Rapamicina e outros compostos têm demonstrado ter efeitos senoterápicos significativos (ou seja, capacidade seletiva de restaurar ou eliminar células senescentes). Não só foi demonstrado pelo nosso grupo que a rapamicina reduz a senescência das células estaminais derivadas do músculo, mas outros demonstraram que o bloqueio da mTOR reduz a senescência das células estaminais e os fenótipos secretos associados.

A rapamicina deve ser prescrita omnipresentemente como um suplemento anti-envelhecimento? Há certamente uma preponderância de evidências demonstrando a segurança da rapamicina em humanos saudáveis e idosos que tem sido bem revista. Desde a sua aprovação em 1999 pela FDA, a rapamicina tem sido usada por milhões de pacientes com muito poucos efeitos colaterais leves, mas reversíveis. Entretanto, uma estratégia possível é provavelmente o tratamento intermitente em doses mais altas por períodos prolongados de tempo. Além disso, nós propomos que uma abordagem combinatória pode ser de forma a atingir a senescência em múltiplos nós (inibição de vias anti-apoptóticas e mTOR) diretamente através do uso de múltiplos agentes senoterápicos como a fisetina e a rapamicina. Em geral, a pletora de dados pré-clínicos e clínicos usando a rapamicina sugere fortemente que o alvo da mTOR e/ou senescência é uma estratégia terapêutica promissora para mitigar os fenótipos relacionados ao envelhecimento e restaurar a saúde e função das células-tronco.

Link: https://doi.org/10.18632/aging.103816

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