Site Overlay

Fight Aging!

Bör rapamycin förskrivas allmänt som ett tillägg mot åldrande? Det är frågan som författarna till denna kommentar ställer efter en kort översikt över vad man vet om de positiva effekterna av rapamycin på mekanismer som är relevanta för åldrande. Forskningen om hämning av de två mTOR-komplexen, mTORC1 och mTORC2, via föreningar som rapamycin, är för närvarande välfinansierad. Ett stort antal företag försöker driva mTOR-hämmare genom kliniska prövningar. Det är kanske den största utväxten av forskningen om den avmattning av åldrandet som kalorirestriktion ger upphov till, där fördelarna till stor del förmedlas av en ökad effektivitet i de cellulära hushållningsprocesserna autofagi. Frågan i slutändan är om effektstorlekarna här är tillräckligt stora för att jaga hårt, i jämförelse med dem som kan erhållas via motion eller kalorirestriktion, med tanke på att vi vet att motion och kalorirestriktion endast har en begränsad effekt på formen av människans åldrande. Vi bör sikta högre.

mTOR (mammalian target of rapamycin) spelar en betydande roll i åldersrelaterad stamcellsdysfunktion genom olika mekanismer som belyser dess potential som ett mål mot åldrande för att föryngra stamcellsfunktionen. Faktum är att mTOR reglerar många av åldrandets kännetecken. En banbrytande studie från 2009 som visade rapamycins livstidsförlängande egenskaper hos genetiskt heterogena möss ledde till betydande forskning om rapamycin som ett medel mot åldrande. Sedan dess har rapamycin studerats ingående när det gäller åldrande och åldersrelaterad funktionsnedsättning, främst genom modulering av autofagi, mitokondriefunktion, insulinsignalering och senescens.

TOR är ett starkt bevarat serin/treoninkinas med homologer i flera eukaryoter, från jäst till människa, vilket understryker dess betydelse för cellulära processer. Däggdjursversionen, mTOR, existerar som två distinkta komplex, mTOR1 och mTOR2, som är strukturellt och funktionellt olika. Komplexet mTOR1 fungerar som en central näringssensor och regulator av cellproliferation, tillväxt och överlevnad. mTOR2-aktiviteten bevaras vanligen under akut rapamycinbehandling, men långvarig exponering kan också minska mTOR2-aktiviteten. Hyperaktiv mTOR-aktivitet med åldrande verkar ha skadliga konsekvenser i somatiska stamceller, särskilt muskelavledda stamceller.

Rapamycin och andra föreningar har visat sig ha betydande senoterapeutiska effekter (dvs. selektiv förmåga att återställa eller eliminera senescenta celler). Inte bara vår grupp har visat att rapamycin minskar senescens i muskelavledda stamceller, utan även andra har visat att blockering av mTOR minskar stamcellernas senescens och tillhörande sekretoriska fenotyper.

Bör rapamycin skrivas ut överallt som ett tillägg mot åldrande? Det finns förvisso en övervikt av bevis som visar rapamycins säkerhet hos friska och åldrade människor och som har granskats väl. Sedan rapamycin godkändes 1999 av FDA har det använts av miljontals patienter med mycket få milda men reversibla biverkningar. En möjlig strategi är dock sannolikt intermittent behandling med högre doser under längre tidsperioder. Vi föreslår dessutom att ett kombinatoriskt tillvägagångssätt kan vara på sin plats för att rikta in sig på senescens vid flera noder (hämning av antiapoptotiska vägar och mTOR) direkt genom användning av flera senoterapeutiska medel som fisetin och rapamycin. Sammantaget tyder de många prekliniska och kliniska data där rapamycin används starkt på att inriktning på mTOR och/eller senescens är en lovande terapeutisk strategi för att mildra åldersrelaterade fenotyper och återställa stamcellernas hälsa och funktion.

Länk: https://doi.org/10.18632/aging.103816

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.